Локальное регулирование функции костной ткани

В качестве локальных регуляторов функций костной ткани, в первую очередь, следует остановиться на морфогенетических белках кости 1-8 (МБК), инсулиноподобном факторе роста-1 и 2 (ИПФР-1, ИПФР-2), факторе роста фибробластов (ФРФ), трансформирующем факторе роста (ТФР), факторе роста тромбоцитов (ТРФ), факторе роста эндотелиальных клеток (ФРЭн), эпителиальном ростовом факторе (ЭРФ), интерлейкинах-1, 6, адгезинах и интегринах.

Трансформирующий фактор роста (ТФР) - полипептид, димер, состоящий из нековалентно связанных субъединиц с м.м. 25 и 75 кД. ТФР представлен в виде двух изоформ - β1 и β2, которые секретируются остеобластами и остеокластами в неактивном виде и синтезируются макрофагами, тромбоцитами, Т- и В-лимфоцитами в неактивной форме. При попадании в зону резорбции костной ткани он превращается в активную молекулу, по-видимому, за счет расщепления димера. ТФР стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки мезенхимных клеток за счет экспрессии c-fos онкогенов, включая остеобласты и остеоциты. При этом костные клетки усиливают продукцию коллагена, фибронектина, остеонектина, остеопонтина, протеогликана, ГАГ, за исключением остеокластов, функция которых, напротив, супрессируется (Гомазков, 1995; Nicola, 1994).

Морфогенетический белок кости (МБК) (остеогенин) - это димерные гликопротеины с м.м. 30 КД, которые входят в семейство β-трансформирующих факторов роста (ТФР), ответственных за процессы хемотаксиса, деления и дифференцировки костных клеток (Lyons et al., 1990). В настоящее время известно около 7 типов таких белков, 6 из которых имеют очень схожую структуру. При ремоделировании кости большую роль играют МБК-2, 4, 7 (Rosen, Thies, 1992; Wozney et al., 1993).

В раннем эмбриогенезе для образования хрящевой модели кости из мезенхимных клеток необходим МБК-4, затем подключается МБК-2 и МБК-6 (Lyons et al., 1991; Wozney et al., 1993). Причем последний находится в зоне кальцификации, а МБК-2 - в периостальной. В процессе образования небольших костей (ребра, стопа, кисть) важная роль принадлежит МБК-5. Он принимает участие в регуляции механизма конденсации мезенхимальных клеток в местах их роста. Следует отметить, что морфогенетические протеины оказывают влияние и на формирование нервных волокон, сосудов, зубов, сердца и ряда других тканей, часто в кооперации с другими регуляторными макромолекулами типа ТФР-β. Это свойство придает ему черты мультифакторного цитокина. Интересно, что МБК является единственным из всех известных факторов, обладающим истинными остеоиндуктивными свойствами. Под его действием происходит локальное образование костной ткани в месте его введения (Lyons et al., 1990, 1991; Kingsley et al., 1992; Thomson, 1995). Еще раз мы рассмотрим функции МБК в разделе 4.8

Инсулиноподобный фактор-1 (2) (ИПФР-1, 2) (соматомедин С) гликопротеин с м.м. около 7,5-7,7 кД, совместно с гормоном роста участвует в регуляции репаративных процессов в костной ткани. Обладает способностью стимулировать процессы пролиферации, дифференцировки и метаболизма костных, мышечных, нервных, эритроидных клеток и фибробластов. Концентрация ИПФР-1 и ИПФР-2 в костной ткани человека находится в соотношении 1:10-1:15, у животных эта пропорция имеет другие величины. ИПФР-1 тормозит секрецию АКТГ в гипофизе. Синтезируется гепатоцитами, скелетными, эндотелиальными и фибробластоидными элементами. Стимулирует через взаимодействие со специфическими рецепторами выработку коллагена и белков экстрацеллюлярного матрикса в остеобластах и остеоцитах. В организме около 90% ИПФР находится в связанном состоянии, что, вероятно, предотвращает их от распада, способствует транспортировке белкового комплекса к костной ткани и адсорбции на ГА (Гомазков, 1995; Nicola, 1994). Следует отметить, что процесс образования кости начинается на ранних стадиях эмбриогенеза и заканчивается только к моменту полового созревания. Сначала происходит конденсация мезенхимальных клеток, затем они образуют хрящевые узелки, из которых и формируется хрящевая модель. В этом процессе большую роль играет ИПРФ-1. Он влияет на скорость пролиферации и массу вновь образующихся хондроцитов, что определяет размеры всей скелетной системы во взрослом организме. Одна из главных причин низкого роста пигмеев Заира заключается в том, что несмотря на достаточно высокий уровень гормона роста, продукция ИПРФ-1 у них снижена и, как следствие, общая хрящевая модель всей скелетной системы резко отстает в своем развитии (Merimee et al., 1987).

Фактор роста фибробластов (ФРФ) - пептид, включающий в свою структуру 111 аминокислотных остатка, в костной ткани имеет две изоформы - кислая и основная с м.м. 16 и 17 кД, соответственно. Стимулирует пролиферацию практически любых типов мезенхимальных клеток, включая хондроциты, фибробласты, остеобласты, обладает ангиогенной активностью. Фактор роста фибробластов играет важную роль в ангиогенезе, восстановлении различных тканей и других репаративных реакциях. Потенциальным переносчиком ФРФ, в силу своих особенностей строения и физико-химических свойств, может выступать ГА, который способен к адсорбции данного фактора, правда в меньшей степени, чем карбоксиапатит. Возможно это различие было связано с наличием у последнего большего числа СO(2-)3 и НРО(2-)4 групп (Midy et al., 1998).

Свое эффекторное действие ФРФ оказывает через специфические рецепторы путем активации протеинкиназы С (Го-мазков, 1995; Nicola, 1994). При этом вызывает экспрессию генов, ответственных за синтез протеогликанов и коллагена костными клетками (Freshney, 1983, 1986; Nicola, 1994).

Фактор роста тромбоцитов (ТРФ) - гликопротеин с м.м. около 20 кД, стимулирует клетки мезенхимальной природы, включая хондробласты, костные, мышечные и стромальные клетки, часто осуществляет свои функции в сочетании с другими цитокинами, в частности с ИПФР-1 (Nicola, 1994).

Фактор роста эндотелия (ФРЭн) - полипетид с м.м. около 34 кД, у которого последовательность аминокислот на 50% гомологична ФРФ и состоит из двух цепей: α и β. α-Цепь содержит 134 аминокислоты (17 кД), а β - 154 аминокислоты (20 кД). Является сильным митогеном по отношению к фибробластам, мышечным клеткам и стимулирует резорбтивную функцию остеокластов. В то же время ЭПР ингибирует синтез коллагена и активность щелочной фосфатазы в остеобластах и параллельно активирует их пролиферативные свойства (Гомазков, 1995; Nicola, 1994).

Эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ) (урогастрон) - полипептид, состоящий из 53 аминокислот с м.м. 6 кД, впервые выделенный из мочи человека и мышей. Стимулирует рост хондроцитов, фибробластов, эпидермальных, глиальных клеток, ускоряет заживление ран (Гомазков, 1995).

Гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) - гликопротеин с м.м. 27 кД, продуцируется макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелием, фибробластами. Является специфическим цитокином для регуляции процесса пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников гранулоцито-моноцитопоэза, в том числе остеокластов. Ускоряет созревание и специализацию нейтрофилов и моноцитов в зрелые элементы. Повышает фагоцитарную активность макрофагов и остеокластов (Nicola, 1994).

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) - гликопротеин с м.м. 80 кД, стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки коммитированных миелоидных прекурсоров в сторону моноцитопоэза, ускоряет процесс образования и созревания макрофагов и остеокластов, повышает функциональную активность зрелых клеток СМФ. Продуцируется макрофагами, фибробластами, эндотелием, лимфоидными элементами (Durum, Muegge, 1997).

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) (эндогенный пироген, гемопоэтин-1, лимфоцит активирующий фактор) - гликопротеин, существующий в двух формах - α и β с м.м. 14-17 кД. Основным продуцентом ИЛ-1 являются макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и В-лимфоциты. Стимулирует выработку ИЛ-2 лимфоцитами, ИЛ-6 стромальными клетками, участвует в процессах образования остеокластов, клеток эндотелия и фиброластов, повышает их функциональную активность, является провоспалительным цитокином. Совместно с колониестимулирующими факторами и интерлейкином-3 регулирует процессы пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток (Кутлинский, Калинина, 1995).

Интерлейкин-3 (ИЛ-3) - гликопротеин с м.м. 20 кД, секретируется Т-лимфоцитами. Оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию полипотентных и коммитированных клеток-предшественников гемопоэза, включая прекурсоры для остеоцитов (Nicola, 1994).

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - гликопротеин с м.м. 26 кД, секретируется макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелием и фибробластами. В сочетании с интерфероном вызывают дифференцировку В-лимфоцитов. Синергист интерлейкина-3. ИЛ-6 стимулирует продукцию остеокластов. Уровень секреции данного цитокина находится под контролем различных гормонов, в частности эстрогенов или тестостерона, которые ингибируют выработку ИЛ-6. В результате снижается продукция остеокластов и изменяются свойства костной ткани (Girasole et al., 1992).

Фактор некроза опухоли (ФНО) - цитокин, продуцируется преимущественно клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Представлен двумя изоформами - α и β. Является индуктором воспалительных реакций. Стимулирует функцию фибробластов, кроветворных клеток, макрофагов, эндотелия, ингибирует рост трансформированных элементов. Участвует в процессах заживления ран. Участие других ростовых факторов, интерлейкинов и цитокинов по отношению к остеогенным клеткам изучено еще недостаточно (Nicola, 1994; Кутлинский, Калинина, 1995; Durum, Muegge, 1997).


А.В. Карпов, В.П. Шахов
Системы внешней фиксации и регуляторные механизмы оптимальной биомеханики