Прогрессирующий оссифицирующий миозит и прогрессирующая оссифипирующая фибродисплазия

Прогрессирующий оссифицирующий миозит (ПОМ) и прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) представляют собой редкие генетические нарушения остеогенеза. При обоих заболеваниях происходит окостенение мышечной ткани, поэтому четкое разделение данных заболеваний в литературе затруднительно. Зачастую это связано с тем, что авторы используют для этого разные критерии.

Корректное разделение прогрессирующего оссифицирущего миозита и прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии может быть сделано на основании генетических исследований, поэтому в данной работе обзор будет проведен для обоих заболеваний совместно.

Впервые в литературе описание данного заболевания представил Juy Patin в 1692 г., который наблюдал женщину «твердую, как дерево» («dure comme du bois») — вернее было бы сказать, как кость. В XVII I в. еще о 3 больных было доложено в Королевском обществе в Лондоне. К настоящему времени описано около 1000 больных с ПОФ, хотя таких пациентов значительно больше. Каждый ортопед за свою жизнь наблюдает от 2 до 5 больных. Заболевание это настолько редкое, что W.F. Mair (1932), обследовав 130 000 школьников, не обнаружил ни одного, страдающего ПОФ. В 1918 г. это заболевание выявил J. Rosenstirn у лошади и собаки, a H.R. Sciboltal и C.L. Davis (1967) — у свиньи. Скелеты больных ПОМ хранятся в некоторых музеях Великобритании. Название этой болезни дал Von Dusch в 1868 г., а в следующем 1869 г. Miinchmeyer представил описание этого заболевания, основываясь на 12 случаях, и присвоил ему свое имя, что нельзя считать оправданным. J. Rosenstirn в 1918 г. назвал это заболевание «fibrocellulitis ossificans progressiva Fairbank H.»; H. Fairbank в 1950 г. — «fibrosifis ossificans progressiva», К. Banev и W. Bodie в 1940 г., a McKusick в 1960 г. — «fibrodysplasia ossificans progressiva».

L. Lutwak в 1964 г. привел статистические данные, касающиеся 264 случаев.

I. Пол: мужчины — 138; женщины — 117, неизвестен — 9.

II. Локализация первичного процесса: шея — 82, околопозвоночная зона — 46, плечи и руки — 39, голова, лицо, челюсти, таз и ноги — 11, другие — 3, неизвестно — 56.

III. Зона поражения: околопозвоночная зона — 220, плечи и руки — 87, таз и ноги — 103, нижняя челюсть и голова — 72, неизвестно — 20. ПОФ, как правило, сопровождается другой врожденной патологией: укорочением I пальца стопы и I пальца кисти — 87, анкилозом между фалангами пальцев — 149, других пальцев стопы — 17, пальцев кисти — 30, без изменений — 12, неизвестно — 90.

Изменения половых желез и урологические — 11, сердечные — 5, неврологические (синдром Клиппельфейля) — 10.

Возраст, когда обнаружено заболевание: от рождения до 1 года — 57, от 1 года до 2 лет — 22, от 3 до 4 лет — 22, 4—5 лет — 18, 5—6 лет — 14, 6—10 лет — 30, 10—15 лет — 11, 15—20 лет — 8, старше 20 лет — 4, возраст неизвестен — 36. ПОФ наблюдался в 11 семьях, изменения со стороны пальцев были отмечены в 9 из них.

Заболевание ПОМ может начаться еще у плода, но чаще оно начинается в первые годы жизни с окостенения превертебральных мышц, а также мышц, прикрепляющихся к лопатке в области плечевого сустава, трапециевидной мышцы, мышц области тазобедренного сустава, бедра. Обызвествление распространяется вдоль какой-либо мышцы в виде извитой виноградной лозы, которая ветвится, захватывая новые участки. Бывают периоды ремиссии, но потом заболевание опять прогрессирует. Интересно отметить, что не наблюдается обызвествления мышцы сердца, диафрагмы, гортани, языка, сфинктеров и глазных мышц.

Поражаемая мышца сначала отекает, припухает, локально появляется боль, что служит проявлением местных биохимических процессов, затем начинается процесс оссификации и мышцы, апоневрозы, сухожилия окостеневают, а отечность распространяется далее. Скорость, интенсивность процесса различны: у некоторых больных ремиссии длятся годами. Из-за окостенения мышц ограничиваются движения головы, позвоночника, лопаток, крупных суставов, постепенно нарастает инвалидность — к 20—40 и даже к 70 годам. Однако значительная часть больных умирает до 10—20 лет. Смерть наступает обычно из-за окостенения межреберных мышц, мышц брюшной стенки и нарушения дыхания или височной мышцы, мышц нижней челюсти и нарушения жевания, а затем и глотания. Описаны случаи превращения в остеогенную саркому.

В настоящее время исследование ПОФ ведется методами молекулярной биологии, иммунохимии и гистологии. На сегодняшний день известно, что при ПОФ происходит экспрессия генов костных морфогенных белков (BMP) протоонкогенов семейства C-fos/C-jun. Сейчас все большее распространение получает подход, при котором разделяют прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию и прогрессирующий оссифицирующий миозит. Согласно последним исследованиям, необходимо рассматривать остеосаркому как чрезвычайно близкое заболевание.

Как показали работы R.M. Harland (1994), при ПОФ наблюдается гиперэкспрессия мРНК белка BMP 4. Т. Katagivi (1994) установил, что белок BMP 2 вызывает превращение миобластов в остеобласты и что белки BMP являются единственными, которые могут изменять остеогенез при данном заболевании. Они способны превращать in vitro миобласты в минерализованные остеобластоподобные клетки. Проведенные иммунохимические исследования при помощи моноклональных антител не смогли показать различий между белками BMP 2 и BMP 4. Белок BMP 4 включен в разнообразные морфогенные процессы: формирование конечностей, нейрогенез, формирование зубов и другие процессы в раннем эмбриогенезе.

По данным, полученным A. Shafvitz (1998), при ПОФ происходит гиперэкспрессия мРНК BMP 4 и самого белка, при травматическом оссифицирующем миозите — экспрессия белков BMP 1, 4, 6 и c-fos мРНК, а при остеосаркоме — BMP 1—7, c-fos и c-jun мРНК. Таким образом, эти заболевания биохимически очень близки.

В работе Е. Olmsted (1998) было обращено внимание на изучение c-fos семейства протоонкогенов; белок c-fos присутствует в большом количестве в случае остеосаркомы, и его содержание увеличено при ПОФ. Этот белок является компонентом фактора транскрипции АР 1, который регулирует транскрипцию генов и оказывает влияние на развитие конечностей. Сделано также предположение, что ген c-fos служит мишенью для белка BMP 4, но факт регуляции экспрессии не был установлен. При ранней ПОФ нет гиперэкспрессии c-fos; это позволяет предположить, что увеличение уровня c-fos не является причиной возникновения ПОФ. Однако, как уже сказано выше, экспрессия белков BMP 2 и BMP 4 оказывает значительное влияние на процесс развития ПОФ. Интересно также отметить, что экспрессия c-fos и c-jun мРНК происходит скоординированно in vivo и in vitro и что белок BMP 4 ответствен за регуляцию своей экспрессии.

При изучении лимфобластных клеток людей из семей, в которых встречается ПОФ, было установлено, что у них увеличено содержание не только мРНК BMP 4, но и рецепторов сериновых/треониновых киназ, с которыми белок BMP 4 образует гетеромерный комплекс. При этом такое увеличение наблюдалось как у больных ПОФ, так и у здоровых, причем повышение уровня мРНК BMP 4 и самого белка наблюдалось во всех тканях организма, хотя повышение было неодинаковым.

Таким образом, можно сделать вывод, что ген BMP 4 является наиболее вероятной причиной, вызывающей данное заболевание. Тем не менее до сих пор остаются открытыми следующие вопросы: при каких условиях происходит гиперэкспрессия BMP 4, какова молекулярная регуляция гена BMP 4, каким образом клетка воспринимает сигнал белка BMP 4, каков механизм защиты фибробластов кожного покрова и др.

Лечение. Чисто хирургические попытки иссечения части очага у больного с прогрессирующим оссифицирующим миозитом не приводят к успеху. В области оперативного вмешательства нередко очень быстро развивается оссификат еще большего размера.

R. Smith и др. (1976) описали свой опыт лечения 8 больных с прогрессирующим оссифицирующим миозитом. Всем больным они назначали дифосфонат дисодиум этидронат (ЕНДР), пытаясь подавить обызвествление во вновь появляющихся очагах поражения; у 5 из них эктопическая кость была оперативно удалена. ЕНДР иногда замедляет процесс минерализации вновь образованного матрикса после хирургического удаления, однако такое замедление не может быть предсказано. Различный эффект ЕНДР может зависеть частично от величины поглощенного вещества и активности вновь образующейся кости.

R.S. Illingworth (1971) назвал прогрессирующий оссифицирующий миозит ужасным заболеванием, при этом он считал главной целью предотвращение образования в тканях новых очагов обызвествления — окостенения.

Роль кортикостероидов остается далеко не разрешенной. R.S. Illingworth лечил 2 больных, у одного положительного результата не было, у второго ремиссия заболевания, длившаяся 16 лет, позволила автору считать, что кортикостероиды могут играть некоторую роль в лечении прогрессирующего миозита. Он приводит таблицу с отрицательными результатами лечения кортикостероидами у 12 авторов. Лечение гидрокортизоном, трийодтиронином, пропилтиоурацилом не дало положительного результата. Больной, получавший дексаметазон в возрастающих дозах, отмечал улучшение состояния при обострении заболевания, но прогрессирование болезни продолжалось.

С.Т.Зацепин
Костная патология взрослых