Артропатия при гемохроматозе

Гемохроматоз — редко встречающееся генетически детерминированное нарушение обмена, при котором железо избыточно всасывается из кишечника в кровь и накапливается в тканях. Первичный гемохроматоз встречается в 10 раз чаще у мужчин, преимущественно в 50-60-летнем возрасте.

Этиология

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза.

• I тип наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на VI хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация C282Y — замена цистеина на тирозин в 282-й аминокислоте. Реже встречается мутация H63D — замена цитидина на гуанин в 63-й аминокислоте;
• II тип — ювенильный гемохроматоз — встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез другого белка метаболизма железа — гепсидина;
• III тип. Генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина;
• IV тип обусловлен мутацией гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина.

В последнее время предполагают, что в некоторых случаях важными триггерными факторами в развитии данной патологии являются алкогольные напитки, особенно вино и железосодержащие тоники.

Увеличение количества железа в крови может возникнуть также при талассемиях, сидеробластической анемии, кожной порфирии, избыточном поступлении железа.

Патогенез

Механизм усиленного всасывания железа при наследственном гемохроматозе неизвестен. Уменьшение всасывания происходит только тогда, когда запасы железа достигают уровня, при котором происходит повреждение тканей. Потеря крови и усиленный расход железа организмом уменьшают запасы железа и задерживают развитие заболевания (кровопускания, менструации и беременность). После уменьшения запасов железа всасывание его в кишечнике вновь усиливается.

Патологическое накопление железа в паренхиматозных органах сопровождается дегенеративными изменениями клеточной паренхимы и прогрессирующим развитием фиброзной ткани, что ведет к необратимому нарушению функции жизненно важных органов. Наиболее уязвимыми органами-мишенями являются печень, сердце и поджелудочная железа.

Клиника

Для данного заболевания характерны слабость, апатия, боль в правом подреберье, тупые боли в животе, иногда боли, симулирующие острый живот, грифельно-серая пигментация кожи преимущественно в подмышечных областях, в паху, на открытых частях тела. Определяется увеличение печени, селезенки. Иногда выявляют поражение сердца в виде рестриктивной кардиомиопатии с развитием сердечной недостаточности.

Развитие сахарного диабета и дисфункция половых желез — характерные симптомы гемохроматоза. У мужчин часто наблюдается атрофия яичек, снижение полового влечения, импотенция, азооспермия, у женщин — аменорея, бесплодие вследствие поражения гипоталамо-гипофизарной системы и нарушения обмена половых гормонов в печени.

Артропатия наблюдается у большинства больных при классической картине гемохроматоза. Чаще поражаются мелкие суставы кистей, коленные и тазобедренные суставы. Клинические проявления могут ограничиваться артралгиями, но нередки рецидивирующие синовиты. При клиническом, рентгенологическом и морфологическом исследованиях обнаруживаются признаки остеоартроза, часто сочетающиеся с хондрокальцинозом и развитием острых микрокристаллических артритов (кальциевая подагра).

Диагностика

Заподозрить диагноз гемохроматоза легко у больных с сочетанием артралгии, болей в животе, грифельно-серого цвета кожи, сахарного диабета и гепатомегалии.

Анализ крови: характерно сочетание высокого уровня гемоглобина с низким показателем концентрации гемоглобина в эритроцитах. На поздних стадиях заболевания у больных с циррозом печени наблюдается развитие анемии. Она может быть и следствием многочисленных кровопусканий.

Исследование показателей метаболизма железа включает определение уровня железа, ферритина и трансферрина сыворотки крови, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ). Для гемохроматоза характерно повышение уровней железа и ферритина сыворотки, снижение показателей ОЖСС и трансферрина. Важным лабораторным признаком гемохроматоза служит повышение коэффициента НТЖ у мужчин выше 60%, у женщин — выше 50%.

Наиболее доступным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом является определение коэффициента насыщения трансферрина (Tf%). Если Tf% > 45%, то следующий этап диагностики — генетическое тестирование.

Десфераловый тест позволяет подтвердить наличие перегрузки железом: после в/м введения 0,5 г дефероксамина суточная экскреция железа с мочой значительно превышает нормальный уровень (0-5 ммоль/сутки).

При наследственном гемахроматозе IV типа лабораторная картина может быть представлена глубокой гипохромной анемией, гипосидеринемией и повышенным уровнем ферритина сыворотки, что сочетается с тяжелой тканевой перегрузкой железом.

Проведение молекулярно-генетического анализа позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом. Диагноз наследственного гемохроматоза устанавливается при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (C282Y или H63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетания гетерозиготных мутаций C282Y и H63D) у больных с лабораторными признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации C282Y и H63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев, соответственно, наличие этих мутаций не является основанием для диагностики НГ.

КТ и МРТ печени необходимы для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы. Исследования определяют повышенную плотность печеночной ткани и позволяют заподозрить наличие гемохроматоза. Кроме того МРТ позволяет определить степень накопления железа в тканях.

Биопсия печени с полуколичественным или количественным определением содержания железа позволяет установить степень развития фиброза и концентрацию железа в ткани печени. Для диагностики гемохроматоза рекомендуется вычислять «индекс печеночного железа», который равен отношению показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Индекс выше 2,0 подтверждает диагноз.

При рентгенографии суставов выявляют сужение суставной щели, субхондральные кисты, остеофиты. При сопутствующей пирофосфатной артропатии — тени отложения пирофосфата кальция в хряще. ЭхоКГ используется для исключения кардиомиопатии.

При исследовании синовиальной жидкости могут быть выявлены кристаллы пирофосфата кальция, а при биопсии синовиальной ткани — повышенное содержание в ней железа.

Лечение

Диета: исключение продуктов, содержащих большое количество железа, исключение употребления алкоголя, нежелательно употребление витамина С.

Кровопускания по 500 мл 1-2 раза в неделю до снижения уровней железа и ферритина сыворотки, а также насыщения трансферрина железом, до нижней границы нормы. После нормализации уровня железа кровопускания по 500 мл 1 раз в 3 месяца. Для выведения железа применяют дефероксамин (используют только при тяжелой анемии или гипопротеинемии). Препарат вводят в/в в дозе 20-50 мг/кг в сутки. Инфузию проводят в течение 10-12 часов. При длительном применении препарата необходимо до и во время лечения проведение офтальмологического обследования. Лечение вторичных поражений (коррекция гормональных нарушений, НПВС — при поражениях суставов и т. д.).

При развитии гепатоцеллюлярной карциномы или терминальной стадии цирроза печени — трансплантация печени. При тяжелой артропатии — протезирование суставов.

Прогноз определяются степенью и продолжительностью перегрузки железом. Неблагоприятные прогностические факторы: цирроз печени, сахарный диабет, сердечная недостаточность.


"Ревматология"
Т.Н. Бортная